剪接因子SF3A3調控致癌基因的翻譯水平與癌細胞干性的保持
mRNA剪接是癌癥發生過程中十分重要的事件，然而，腫瘤細胞對剪接體成分的選擇機制目前尚不清楚。在最近一項研究中，來自瑞典路德大學的Cristian Bellodi教授等人揭示了核心剪接因子SF3A3對于mRNA可變剪接的重要性。在MYC過度激活時，SF3A3水平通過eIF3D調節得到提升。該機制進一步確保了線粒體相關調節子的mRNA的正確剪接。改變的SF3A3翻譯水平會影響細胞的代謝重編程和干性特征，從而增加MYC的表達水平并提高其癌化的潛力。 相關結果發表在最近的《Molecular Cell》雜志上。
(圖片來源：www.cell.com)
為了研究腫瘤發生早期mRNA剪接過程發生紊亂背后的分子機制，作者利用慢病毒dox誘導系統研究重要的促癌信號通路的影響，包括RAS，AKT/mTOR以及MYC。高通量轉錄組學分析結果表明，在促癌壓力下，特定剪接因子的水平發生了明顯的上升。具體而言，作者發現了63個受多種促癌因子影響而發生翻譯水平變化的剪接因子。在MYC壓力下，SRSF以及hnRNP家族等因子的翻譯水平發生明顯上調。此外，受RAS以及AKT等信號影響也有若干剪接因子的翻譯水平發生了明顯的上調。
（圖1，癌基因翻譯重編程與剪接因子網絡的重構）
此前研究已經發現，癌癥發生過程中SF3亞基的水平（例如SF3B1）會出現失調。然而，SFSA3亞基在癌癥發生中的作用目前并沒有得到揭示。為此，作者探究了pre-mRNA在癌基因表達方面的貢獻。結果表明，SF3A3的活性部分抑制會顯著降低細胞存活能力，此外，SF3A3的敲除并不會影響U2snRNA的水平。由于此前證據已經表明剪接小體核心成分的多種不同功能，作者認為SF3A3可能會影響關鍵的促存活剪接程序。研究結果表明，MAC信號壓力下ELAVL1與HNRNPC的翻譯水平得到了明顯提升，此外，基因功能組學分析發現大量與線粒體動力學相關基因的翻譯水平同樣得到了明顯提升。最后，作者發現SF3A3介導了線粒體相關調節因子（例如DRP1）的剪接水平，表明SF3A3的翻譯調控對于確保代謝重編程相關剪接過程的順利進行至關重要。
（圖2，SF3A3在翻譯階段調控線粒體相關基因活性）
除此之外，作者還通過分子水平的研究揭示了5- UTR RNA的莖環結構對于調控SF3A3的作用，以及SF3A3翻譯過程的受損會促進癌癥發生過程中細胞干性的保持以及腫瘤發生。
