科學家揭秘細胞在壓力狀態下的存活機制
熱休克能夠立即重編程轉錄程序，目前研究人員并不清楚基因和增強子的轉錄是否能從壓力中完全恢復過來，以及壓力是否能通過激發轉錄調節來幫助建立記憶，并在有絲分裂中持續存在。日前，一篇發表在國際雜志Molecular Cell上題為“Stress-induced transcriptional memory accelerates promoter-proximal pause release and decelerates termination over mitotic divisions”的研究報告中，來自瑞典皇家理工學院等機構的科學家們通過研究識別出了人類和小鼠細胞用來在熱休克過程中得以生存并恢復其機體原始功能的分子機制，甚至其還能將這種經歷壓力的記憶傳遞給子代的細胞。
圖片來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001751
文章中，研究人員測定了無條件細胞和壓力暴露細胞子代細胞中的新生轉錄和染色質的可及性，通過在核苷酸分辨率下追蹤全基因組轉錄特性，結果發現，當從壓力中恢復后，細胞能夠精確地恢復RNA聚合酶II（Pol II）在基因體和增強子上的分布，然而，在胚胎成纖維細胞中，一次熱暴露就能通過增加啟動子近端Pol II的暫停及加速暫停釋放過程，在子代細胞中就能啟動更快速的基因轉導。在K562人紅白血病細胞中，重復的壓力會使基礎和熱誘導的轉錄在有絲分裂過程中得到改善，并會減緩終止耦合的mRNA前處理過程，減緩的終止過程能夠保留染色質上的轉錄物，并減少Pol II的再度回收。
研究者Anniina Vihervaara指出，本文研究結果為闡明協調細胞中轉錄過程的機制提供了深入的見解，未來或有望幫助研究人員進行更為深入的人類疾病研究。研究人員分析了人類胚胎成纖維細胞和癌細胞在42度下受到熱休克時所表現出的反應，通過利用先進的技術來追蹤并監測基因及其調節區域的轉錄過程，研究者發現，熱休克會誘發蛋白質錯誤折疊和聚集所產生的急性蛋白毒性應激反應。為了調整并維持穩定性，處于壓力狀態下的細胞就需要進行蛋白質合成并增加分子伴侶的表達，分子伴侶能夠幫助其它蛋白質來維持正確的構象。熱休克反應和蛋白質的錯誤折疊常常參與到了多種疾病的發病過程中，包括癌癥、亨廷頓氏癥和阿爾茲海默病等。
這項研究中，研究人員所使用的小鼠胚胎細胞對壓力非常敏感，而且并不能在長期或反復的額熱休克中生存，但癌細胞模型卻變現地更好，其能在多次壓力反應中存活并能維持其增殖速率。研究者Vihervaara認為，癌細胞是專業的幸存者，這一點我們在研究中都看到了；而它們是如何做到這一點的呢？熱休克完全改變了細胞的轉錄程序，在幾分鐘內，細胞就能切換到生存模式中，包括誘導數百個基因的表達，同時還會抑制數千個基因的表達。
圖片來源：Anniina Vihervaara， et al. Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.007
細胞能通過暫停基因早期部分的轉錄機器的功能，從而將被抑制功能的基因保留在快速激活狀態下，一旦壓力得到緩解，細胞就能通過允許繼續轉錄在數小時內恢復過來，同時還會回歸到執行其細胞類型特異性轉錄程序的過程中去。此外，研究人員還在研究中觀察到了細胞是如何將其轉錄記憶傳遞給其子代細胞的，也就是說，這些細胞是從細胞分裂中萌芽而出。如果親代細胞經歷過壓力，細胞中自噬相關的基因就會被快速激活，這些基因能幫助細胞快速去除錯誤折疊的蛋白質，而癌細胞往往還會在基因末端來減緩RNA的加工處理過程，從而降低蛋白質產生的負擔。
文章中，研究人員使用了一種名為“Precision Run-On sequencing”的測序技術來在核苷酸分辨率下監測整個基因組中的基因和增強子的轉錄過程和進展，隨后進行了高級別的數據分析。研究人員旨在將這一新技術引入到生理環境中，并有望在未來用于進行相關的醫學研究；首先他們需要理解模式細胞系中轉錄重編程發生的機制，隨后才能在生理環境中真正理解這一過程。
綜上所述，研究者發現，熱休克誘導的細胞轉錄記憶或能通過啟動子近端的暫停釋放和轉錄終止時前RNA的加工過程來發揮作用。而且，受壓力細胞的子代細胞或能加速質控基因的熱誘導過程
