Nature：細胞廣泛凋亡體：先天性免疫反應研究的新領域
炎性小體（Inflammasomes）是機體先天性免于防御的重要哨兵，其能感知病原體并誘導感染細胞發生死亡；有多種炎性小體感應器，其能幫助檢測并對特定病原體或損傷相關的分子模式（PAMP或DAMP）產生反應；在機體感染期間，活的病原體會誘導多種PAMPs或DAMPs釋放，從而同時吸引多個炎性小體傳感器。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence”的研究報告中，來自St. Jude兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究揭示了感染細胞中的免疫傳感器是如何組織并啟動針對或病毒和細菌感染的多方面的先天性免疫反應的。
圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03875-8
相關研究發現或為理解炎性小體傳感器和細胞死亡復合體在感染過程中發揮的作用及調節性角色提供了新的線索，本文研究還強調了開發新型療法的新型治療性靶點，比如治療癌癥和炎性自身免疫性障礙，其往往與異常的炎性小體傳感器激活有關。炎性小體是一種在受感染細胞或能感知損傷的細胞中存在的一種蛋白復合體，這種復合體能包括能識別不同病毒、細菌和其它病原體或危險信號的傳感器，而炎性小體能驅動炎癥信號的傳導，這些信號能激活炎性細胞死亡通路并消除感染，但卻會引發病理性炎癥，此前研究中，研究人員重點關注了炎性小體是如何單獨發揮作用的。
研究者Thirumala-Devi Kanneganti說道，這項最新研究建立在我們識別炎性小體調節機制的基礎上，同時我們還強調了炎性小體和多種細胞死亡組分是如何在一種名為PANoptosome（細胞廣泛凋亡體）的巨型蛋白復合體中一起發揮作用，從而激活先天性免疫反應并釋放PANoptosis的。研究者表示，三種炎性小體傳感器之間的調節和分子相互作用，能與細胞死亡蛋白協同，并驅動名為PANoptosome的巨型細胞死亡復合體的形成，相比調節一種類型的炎性程序性細胞死亡，PANoptosomes能控制三種，即細胞焦亡（pyroptosis）、細胞凋亡（apoptosis）和細胞壞死（necroptosis），其統稱為PANoptosis。
研究者還確定，AIM2炎性小體傳感器是PANoptosome組裝的主要調節子，從而就能應對單純皰疹病毒1型和弗朗西斯氏菌屬細菌的感染，而事實證明，AIM2對于幫助小鼠在感染中存活是非常有必要的。這些研究發現解決了科學家們在先天性免疫、細胞死亡和炎性小體生物學研究領域的核心問題。2016年，研究人員首次報道，流感病毒感染能激活所有三種細胞死亡通路中的分子，科學家們將這一過程稱之為PANoptosis；此外，研究人員還確定，一種名為ZBP1的先天性免疫傳感器在流感感染的細胞中能調節PANoptosis，該研究還為PANoptosis研究領域的發展奠定了重要基礎。
如今，研究人員識別出AIM2或能作為新型PANoptosome的主要調節子，研究者使用免疫沉淀技術、顯微鏡和其它技術揭示，AIM2、其它的炎性小體傳感器Pyrin和ZBP1以及細胞死亡分子或許是AIM2-PANoptosome的一部分結構，而PANoptosome推動了炎癥細胞的死亡。研究者Lee說道，這或許是一項關鍵的證據表明，炎性小體傳感器和來自多個細胞死亡通路的分子在一個相同的復合體中，同時也強調了在活體病原體感染期間PANoptosome在保護宿主機體健康上扮演的關鍵角色。
弗朗西斯氏菌屬novicida菌誘導AIM2, Pyrin, ZBP1所介導的caspase-1激活、細胞因子釋放和細胞死亡。
圖片來源：Lee, S., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03875-8
活的病原體能向免疫系統廣播其存在，這有助于解釋為什么感染會誘發PANoptosome的組裝以及更強大的免疫反應，病原體也能攜帶防止特定細胞死亡通路激活的特殊蛋白；PANoptosis則能提供一種免疫系統的變通方法來保護宿主。研究者Kanneganti說道，我們假設，盡管涉及的傳感器可能有所不同，但大多數感染都會誘導這些稱之為PANoptosomes的特定先天性免疫復合體的形成，從而釋放炎性細胞死亡，即PANoptosis過程。
綜上，本文研究結果推動了科學家們對這些分子在先天性免疫和炎性細胞死亡過程中是如何發揮作用的，從而也揭示了治療AIM2-， ZBP1-和pyrin所介導疾病的新型治療性靶點
